2021年1月28日，北京大学人民医院胸外科王俊院士课题组与北京大学白凡课题组合作在国际著名期刊Science Advances以Research Article的形式在线发表了Decoding the multicellular ecosystem of lung adenocarcinoma manifested as pulmonary subsolid nodules by single-cell RNA sequencing（《通过单细胞测序技术解析影像学表现为亚实性结节的肺腺癌肿瘤微环境》）的研究论文。

随着低剂量CT的普及，我国人群中亚实性肺结节的检出率呈现逐年增加的趋势。这类肺部病灶在影像学中呈现为特殊的“磨玻璃”样特征，其中大部分的恶性病灶在病理上往往表现为浸润前病变或者早期浸润性肺腺癌。因此，深入理解这类亚实性肺腺癌结节的发生发展过程对于肺腺癌的早诊早治具有非常重要的意义。新冠疫情以来，胸部CT的广泛应用也使得亚实性结节成为一个被广泛关注的话题。亚实性结节的管理与治疗一直是临床上非常有争议的话题；而亚实性肺腺癌结节为何惰性生长且预后较好，其背后的生理基础一直未被解释。

研究团队对16名CT影像学表现为SSN的肺腺癌患者的手术切除样本进行单细胞转录组测序，同时整合了已经发表的6例癌旁样本和9例存在淋巴结转移的进展性肺腺癌样本的数据，通过整合一共获得了118,293个高质量的单细胞数据。

研究发现，在亚实性肺腺癌结节中，T细胞比例介于正常肺组织与进展性肺腺癌之间；肥大细胞显著富集；髓系细胞相比正常肺组织显著减少，相反的B细胞和浆细胞在亚实性肺腺癌结节中显著富集，这与进展性肺腺癌类似；NK细胞在亚实性肺腺癌结节中的比例接近正常肺组织，明显多于进展性肺腺癌。相比于进展期肺腺癌，亚实性肺腺癌结节中的肿瘤细胞恶性程度相对较低，呈现出明显的代谢紊乱和强烈的免疫反应应激状态。亚实性肺腺癌结节中T/NK细胞免疫功能整体处于免疫监视杀伤而非耗竭状态。发现了一群只在进展性肺腺癌中富集的肿瘤相关巨噬细胞，这群细胞与肺腺癌患者的预后显著相关。亚实性肺腺癌结节中，内皮细胞的组成比例已经与进展性肺腺癌十分相似，表现为血管生成相关的内皮细胞增多，淋巴细胞归巢相关的内皮细胞减少。亚实性肺腺癌结节中成纤维细胞的组成比例与正常肺组织基本一致，而与进展性肺腺癌完全不同，缺少肿瘤相关成纤维和周细胞。

该研究基于高通量单细胞转录组测序数据，详细刻画了亚实性结节型肺腺癌的肿瘤微环境，揭示了肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞的细胞类型、组成特点、转录组状态和细胞间互作等特征，在单细胞层面解释了亚实性结节型肺腺癌预后较好的生物学基础。

北京大学人民医院胸外科研究团队始终聚焦于亚实性结节的临床与基础研究，前期通过全外显子测序研究了154例亚实性结节型肺腺癌，发现此类型肺腺癌突变负荷较低，系统性展示其突变谱和影像组特征（Eur Respir J. 2020;55(2):1901409）。此项工作是前期研究的延伸，从单细胞层面提供了亚实性结节型肺腺癌预后较好的生物学解释，为临床决策提供了重要参考。

北京大学人民医院胸外科主任王俊院士、邱满堂助理研究员和北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、生命科学学院白凡研究员为本文的共同通讯作者。清华大学生命科学学院、北京大学-清华大学-北京生命科学研究所联合项目博士研究生邢旭东和北京大学人民医院胸外科杨帆教授为本文的共同第一作者。 

作者简介

王俊，中国工程院医药卫生学部院士,教授，主任医师，博士生导师。

1997年获得国际胸心外科学界最高青年奖Graham Fellowship(每年全世界仅一人)，先后在芝加哥大学、麻省总医院，梅奥中心等单位学习工作。现任北京大学人民医院胸外科主任。兼任国家卫健委胸外科内镜诊疗技术专家组组长，中国医师协会毕业后医学教育胸心外科专业委员会主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员，中国医师协会胸外科分会及内镜医师分会副会长等。先后获国家科技进步二等奖，中国工程院光华工程科技奖及中央保健工作先进个人奖等。发表论文380余篇，中英文专著14部。

杨帆，主任医师，副教授，北京大学人民医院胸外科学科助理。以肺癌的外科治疗为特长，尤其擅长肺癌的综合治疗。美国图兰大学癌症中心博士后，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员，中华医学会胸心血管外科分会青委会秘书长，中国临床肿瘤学会青委会委员，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青委会副主委，北京市医学奖励基金会肺癌青委会副主委、外科组组长，PlosONE编委 Lung Cancer编委。